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礼来“碰壁€百亿市场背后,绝对不能犯的临床错误
图片来源@视觉中国
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氨基观察
天下武功,唯快不破€创新药研发领域,更是遵循此道€?/p>
不过,欲速则不达。在真正的临床试验中,往€会遇到这样或那样的问题,拖慢临床试验的进度€但这些问题,并不是都不可避免€?/p>
比如,礼来的阿尔茨海默症药物Donanemab,由于临床试验中入组人数?名,加€审批遭到FDA拒绝?/p>
这是€个本可以避免的临床错误,却给礼来造成数以亿计的损失,Donanemab也由此失去先发优势€?/p>
事实上,包括阿尔兹海默症在内的慢性病临床试验,由于临床规″、跟踪随访时间长,对药企综合执行能力的要求越来越高€?/p>
不同的设″定了€个临床试验的结果,€一个床试验的结果则决定了产品的走向?/p>
要赢下这场竞赛,€有药企都要做得更多€更好€?/p>
01阿尔茨海默症竞€赛,礼来落?/p>
在研的阿尔茨海默症药物中,礼来的Donanemab€度备受期待€?/p>
原因在于,Donanemab与已获批上市的阿尔茨海默症药物都有得€拼€?/p>
与已获批上市的阿尔茨海默症药物Aduhelm相比,Donanemab在头对头临床试验中,显示出比Aduhelm更强的清除患者大脑中€粉样蛋白的能力;而与另一款获批上市的阿尔茨海默症药物Lecanemab相比,Donanemab则与其作用机理类似€?/p>
在不少人看来,这两款药物都能获批上市,Donanemab获批上市的问题应该也不大。因此,市场对Donanemab期待颇高,Evaluate Pharma曾预测,Donanemab如果能够成功获批上市?026年的€售额将达?1亿美元€?/p>
不过,市场对于Donanemab的美好畅想,夭折在了第一步€?/p>
1?9日,FDA拒绝了Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病的加€批准€?/p>
理由很简单,不是因为安全问题,也不是因为效果问题,€是因为在临床试验中入组的人数不够€?/p>
在临床试验中,Donanemab试验组中的患者仅?4人,而FDA要求礼来提供至少100名接受过12个月持续治疗的患者数据€?/p>
仅仅6名患者的缺失,给礼来造成的损失却要以亿为单位计算。这并非危言耸听,加速批准失败意味着Donanemab如果想要获批上市,需要等待完整的三期临床试验结果出炉?/p>
礼来预计,符合FDA要求?00名患者参与的临床试验结果,将?023年第二季度公布€届时,礼来€要凭借这份临床数据,再次向FDA递交药物上市申请,整个过程少说也要个€年半载€?/p>
耗钱耗时费力不说,更重要的是,Donanemab丢掉了先发优势€?/p>
原本Donanemab和Lecanemab应该可以前后脚获批上市,同台竞技。但如今,Donanemab上市还遥遥无期,Lecanemab则在1?日成功获批上市,并开启商业化之路?/p>
要知道,对于阿尔茨海默症这种慢€病来说,患者并不会轻易换药。这€年多的时间差距,已经足够Lecanemab提前占领医生和患者的心智?/p>
在这场竞速赛中,礼来失去了先发优势€更令人惋惜的是,患者数量不足的问题,本可以在临床试验开展之前便解决的€?/p>
02 €个可以避免的临床错误
对于礼来来说,临床试验入组患者不足这个问题是完全可以避免的€?/p>
毕竟,在临床试验中入组多少患者这件事上,监管是有指导标准的€?/p>
目前,不管是FDA还是EMA,对入组患€数量及参与者的研究的时间长度要求,均遵循国际协调会?(ICH) E1指南的建议:临床试验中患者€样本量至少?000?500人,用药6个月患€至?00人,用药12个月患€至?00人€?/p>
对于€些罕见病来说,药物临床门槛可能稍低,即便入组患€少于这€标准,也还有希望获批上市?/p>
但对于阿尔茨海默症这种患者群体庞大的慢€病来说,临床试验中样本量要足够大才具备参€价值,才能进行长期跟踪研究?/p>
€€始,Donanemab的入组患者数量也能满足FDA的要求€Donanemab的临床试验中,有257名患者入组,其中分到治疗组患?31名€安慰剂组有126名€?/p>
那么,试验做到最后,为什么又会出现患者不足的情况呢?
按照礼来的说法,患€不足是由于斑块减少导致许多患€在治疗6个月时就可以停止给药,最终导致只有不?00名患者接受Donanemab治疗时间达到?2个月?/p>
当然,不管患者数量不足背后的原因究竟是什么,本质上,这都是一个本可以避免的事件€因为在临床试验中,药企都会提前预估患€€€出率,在招募患€时按照推€€出率提前算好盈余的患者样本量?/p>
比如,Lecanemab在临床试验中,便预计18个月患€的€出率?0%,并提前做好了盈余的患€招募€?/p>
实际上,礼来阿尔茨海默症的竞品药物,在临床试验中的患者数量均不少。比如Lecanemab和Aduhelm?/p>
Aduhelm获批上市是基于一项名为EMERGE的三期临床试验€在这项临床试验中,安慰剂组、低剂量治疗组和高剂量治疗组患€数量都?00人以上€?/p>
Lecanemab的获批则是基于一项名为Clarity AD 的三期临床试验,这项临床实验共纳入了1795名患者€其中,安慰剂组和Lecanemab组患者各897人和898人,€终完?8个月治疗的患者,两组各有729人和757人€?/p>
相比之下,Donanemab€终仅94人完?2个月治疗的临床数据,也就显得不那么具备说服力?/p>
这再次提醒我们,不同的设″定了€个临床试验的结果,€一个临床试验的结果则决定了产品的走向€如果在当初临床试验设计中,礼来在招募患者时留出更多的盈余样本量,今日故事的走向或许会不€样€?/p>
03来自慢€病临床试验的挑?/p>
事实上,慢€病的特征,对药企的临床设计、执行力提出了更高的挑战?/p>
正如前文€说,对于患€群体庞大的慢€病来说,临床试验中样本量要足够大才具备参€价值,也能尽可能避免患者脱落的影响。因此,慢€病临床规模动辄成千上万人€?/p>
比如阿尔茨海默病,目前全世界有超?500万阿尔茨海默症患者€€前文提到的Aduhelm和Lecanemab,三期临床实验患者规″?500人以上€?/p>
再比如慢性体重管理€基于庞大的肥胖和更为庞大的爱美人群,减肥药(GLP-1受体€动剂)成了各大药企眼中的香饽饽€?/p>
不久前,诺和诺德€启一项GLP-1双靶点临床,入组患€达4000人;2018年,司美格鲁肽在超重/心血管€应症方面的临床,患者数量达17500人€礼来也不甘落后,去?0月开启了€?5000人的减肥大临床€?/p>
慢€病患€规″的同时,异质性也较大。异质€指的是疾病的发病机制复杂,即便是相同的疾病的发病机制却可能并不相同。阿尔茨海默症最为典型,其诱发因素可以达?0多种,如年龄、遗传因素€脑部缺€缺氧、脑损伤等等?/p>
面对这些异质性,只有当临床试验中纳入的样本量足够大时,才更可能保证各种类型的患€都会被纳入研究中,临床结果也就越可°€也就是统计学中?ldquo;大数原则?/p>
如果你想要做同一个€应症的临床试验,需要什么资源?
首先,很多钱和资源€?/p>
大规′床试验,就是€个庞大的吞金?rdquo;。有钱还不是万能的€因为大型临床试验,不仅€?ldquo;?rdquo;大量的病人,更需要大量的优质的医生€研究员、牵头专家,而这些核心资源都是稀缺的?/p>
其次,极强的随访能力?/p>
慢€病临床试验,不仅规″,还€要长时间跟踪患€,持续不断对这些患者进行随访€数据分析,如何减少患€在临床试验的脱落,如何保证临床试验的可持续性,同样是不小的挑战?/p>
相比罕见病€常只有几百甚至几十人的患€入组规模,慢€病临床的难度无疑提高了N个量级€所以,大规′床试验€验的是€家药企的综合执行能力?/p>
当然,难度越大,也意味着€旦率先攻克,商业?ldquo;?rdquo;景越大€?/p>